La façade principale présente un portique composé de 30 arcades et elle s'articule sur deux étages autour d'une cour centrale. Deux énormes escaliers mènent à l'étage supérieur où se trouvent des salles de classe (fermées au public) et deux salles d'honneur : l'une pour les artistes (actuellement la salle de lecture) et l'autre pour les légistes (dite salle du Stabat Mater).

Les murs des salles, les voûtes des escaliers et des galeries sont décorés d'inscriptions, de monuments à la mémoire des maîtres de l'Université et de milliers d'armoiries et de noms d'étudiants. En face de l'entrée, on trouve la chapelle de Santa Maria dei Bulgari (fermée au public).

A l'intérieur, on trouve le Teatro Anatomico en bois sculpté, construit en 1637 par Antonio Levante. On y enseignait l'anatomie et l'on peut encore admirer les célèbres statues des Écorchés de Ercole Lelli.

C'est entre 1562 et 1563, que le palais qui aujourd'hui abrite la bibliothèque communale a été construit par le Cardinal Borromeo, sur le projet de l'architecte Antonio Morandi dit le Terribilia, pour fournir un siège aux Universités de droit et d'arts plastiques jusqu'en 1803. À partir de 1838 il accueillit la bibliothèque communale. En 1944, le palais fut gravement endommagé par un bombardement ; il fut reconstruit par la suite.