Dans la seconde moitié du IV^e siècle, au moment où, en Occident, Philippe II de Macédoine réalise l'unité de la Grèce, l'Empire achéménide est au bord de la ruine. Alexandre le Grand, héritier de Philippe, reprenant le projet de son père, lance une expédition contre les Perses.

En 334 av. J.-C., l'Empire s'effondre devant les phalanges macédoniennes d'Alexandre, qui, en quelques années, poussera sa conquête jusqu'à l'Indus. Cependant, contrairement à toute attente, Alexandre se comporte en héritier légitime des vaincus ; à l'instar de Cyrus le Grand, il fait montre de la plus grande tolérance envers ses nouveaux sujets. Plus même, il reprend à son compte le cérémonial de la cour achéménide et donne à ses officiers et à ses soldats macédoniens des épouses perses. Toutefois, il substitue à l'araméen la koinè grecque, qui devient le véhicule de communication de tout le monde grec à l'époque hellénistique ; les enfants iraniens sont d'ailleurs éduqués dans cette langue.

La tentative d'unir dans un même empire Orient et Occident, voeu d'Alexandre, s'effondre avec la mort prématurée du Macédonien, en 323 av. J.-C. Néanmoins, les conséquences de ses conquêtes en Asie sont très importantes sur le plan culturel, en particulier la diffusion de l'hellénisme, notamment en Iran.

Après le partage de l'héritage d'Alexandre entre ses généraux, les diadoques, de vastes territoires s'étendant de la Méditerranée à l'Indus - non compris l'Égypte, la Palestine, la Syrie méridionale et une partie du littoral de l'Asie Mineure - échoient à Séleucos, satrape grec de Babylone. Celui-ci fonde la dynastie hellénistique des Séleucides et prend le nom de Séleucos I^er.

Il tente de poursuivre la politique d'Alexandre en créant des villes nouvelles - Séleucie sur le Tigre, Antioche sur l'Oronte - et en hellénisant les anciennes capitales perses : Suse devient Séleucie, Ecbatane prend le nom d'Épiphanéia. Cependant, l'action séleucide se heurte assez vite à une vive opposition des Parthes arsacides.

L'arrivée au pouvoir d'une dynastie de rois originaires d'Iran apparaît comme une réaction nationale à l'influence hellénistique. Les Parthes, des nomades apparentés aux Scythes, émigrés de la région de la mer d'Aral et de la mer Caspienne, conduits par Arsace - qui donnera son nom à la dynastie - , s'installent en Hyrcanie-Parthiène dans la seconde moitié du IIIe siècle.

Opiniâtres, ils harcèlent les Séleucides ; au cours du IIe siècle, leur roi Mithridate I parvient à prendre diverses provinces sous domination séleucide, notamment l'Iran et la Babylonie, où il fonde la nouvelle capitale parthe, Ctésiphon, en face de Séleucie.

La Route de la soie

Ce nouvel Empire, qui s'étend de l'Afghanistan actuel à l'Euphrate, occupe une place prépondérante dans les relations commerciales entre l'Occident, les Indes et l'Extrême-Orient. Les Parthes, qui entretiennent des relations étroites avec les Chinois, vont contrôler la Route de la soie ; l'Iran devient ainsi une plaque tournante des produits orientaux à destination de la Mésopotamie, de la Syrie et de l'Empire romain, alors maître d'une grande partie du Proche-Orient. Les Romains cherchent à dépasser la frontière de l'Euphrate et à prendre le contrôle de l'Arménie, tombée sous la dépendance parthe. Au terme d'une guerre acharnée, qui s'étend sur près de trois siècles, les Parthes, affaiblis, finissent par céder face à Trajan en 115-117 apr. J.-C ; à Lucius Verus en 165 ; et à Septime Sévère en 197-198. C'est le début du déclin de la royauté parthe, qui sera anéantie par les Sassanides.

Les Parthes, auparavant nomades, se sont révélés de grands bâtisseurs. Sous leur règne, la Mésopotamie connaît une intense activité urbaine ; d'importants travaux de construction ou de restauration sont réalisés à Babylone, Ourouk, Kish, Séleucie, Nippour. De même, ils ont fait renaître les cités abandonnées de Girsou (aujourd'hui Tello), Ninive et Assour.

Sur le plan culturel, la civilisation parthe ne marque pas une grande rupture avec la période séleucide. L'emploi du grec prédomine, malgré l'adoption de la langue parthe écrite, dont l'alphabet est dérivé de l'araméen. Sur les monnaies, où les dieux représentés sont grecs, les rois arsacides portent le titre de «Philhellènes».

Toutefois, à partir du I^er siècle apr. J.-C., le rejet de l'hellénisme commence à se faire sentir : retour à d'anciennes traditions religieuses iraniennes, multiplication, sur les monnaies, de légendes en langue parthe, recherche de formes artistiques et de techniques libérées de toutes influences extérieures, etc. À la veille de l'ère sassanide, l'Iran se détache lentement de l'emprise hellénistique.

Au début du III^e siècle, Ardachêr I, vainqueur du roi parthe Artaban V, se fait couronner roi à Ctésiphon vers 224. Il fonde ainsi l'Empire perse sassanide – dont le nom vient de Sassan, son ancêtre éponyme –, qui prétendait renouer avec les traditions achéménides.

En effet, les Sassanides sont aussi des Perses originaires du Fars, mais le renouvellement de l'histoire s'arrête là. Révoltés contre les Parthes, ils parviennent, dès 224 apr. J.-C., à soumettre la Babylonie et la capitale de l'Empire, Séleucie-Ctésiphon. En 241, au moment où le roi Ardachêr abandonne le pouvoir, l'Empire sassanide s'étend de l'Euphrate aux abords de l'Indus.

Comme leurs prédécesseurs parthes, les Sassanides cherchent à s'assurer le contrôle des voies commerciales entre la Méditerranée, les Indes et l'Extrême-Orient ; pour ce faire, ils doivent combattre sur deux fronts ; l'un occidental, face à Rome et bientôt à Byzance ; l'autre oriental, face à l'empire des Kouchans et aux puissances nomades de l'Asie centrale, les Huns et les Turcs. La plupart des rois sassanides se donnent cette double mission ; les premiers réussissent à remporter d'importantes victoires sur les empereurs romains, mais, à partir du IV^e siècle, les succès sassanides se font plus rares.

Au V^e siècle, à l'intérieur de l'Empire, les complots de la noblesse se multiplient et la violence religieuse et sociale des mazdakites se développe, tandis que la guerre reprend à ses frontières, à l'ouest comme à l'est, face aux Romains.

Au VI^e siècle, cependant, l'État sassanide connaît un certain redressement : Khosrô Ier (Chosroès), qui a accédé au pouvoir vers 531, rétablit l'ordre à l'intérieur en procédant à des réformes et en mettant fin au mouvement mazdakite, tandis qu'à l'extérieur il signe la paix avec Byzance mais anéantit les Huns ; il étend sa domination au Yémen, d'où il chasse les Éthiopiens (575).

Sous Khosrô II, l'Empire atteint son apogée ; la guerre, dans la partie occidentale, se solde par d'importantes victoires ; les troupes perses occupent successivement l'Arménie, Édesse, Césarée de Cappadoce, Antioche, Damas et Jérusalem. En 619, Khosrô II pousse à travers l'Égypte, où il occupe tout l'Est et étend son emprise jusqu'à Alexandrie. Cependant, les succès sassanides se révèlent assez vite éphémères ; dès 628, Byzance se ressaisit, récupère tous ses territoires perdus et assiège même Ctésiphon. À partir de 634, les Sassanides, affaiblis, subissent l'invasion arabe. Leur empire, moins bien structuré que celui des Byzantins, est détruit par l'expansion arabe. Ils sont vaincus en 637 à Qadisiyya, près de l'Euphrate, et en 642 à Nehavend, et leur empire passe sous domination islamique.

Culturellement, le dernier empire, celui des Sassanides, en particulier sous le règne des Chosroès, se détache des traditions hellénistiques et parthiques pour renouer avec celles de l'époque achéménide.