Au moment de la déclaration de la Seconde Guerre mondiale, on respirait déjà à la «Bologne la fasciste», un air nouveau. Une nouvelle génération de jeunes, qui ne toléraient plus les anciennes formules et les rites fascistes usés, provoqua une inquiétude diffuse et, en définitive, une aspiration confuse à la liberté. Désormais, le régime se régissait sur la bureaucratie et sur le système répressif et policier, devenant ainsi incapable de convaincre ou d'avoir des prospectives politiques.

Pendant la Seconde Guerre Mondiale, le moment le plus difficile en Emilie commença en 1943. L'effroi grandit jusqu'au 25 juillet où l'enthousiasme populaire explosa provoquant la dissolution presque totale des résistances fascistes. Le rôle politique d’orientation et de direction fut pris par le Comité Régional Antifasciste “Paix et Liberté”, qui fut intégré par un Comité Militaire, qui après l'armistice devint le Comité Régional de Libération Nationale. En réalité l'enthousiasme fut très vite étouffé, mais désormais le pas était franchi.

La grande participation du peuple à la Résistance et la disponibilité presque totale des masses rurales rendirent possible ce que dans un premier temps apparaissait impossible au niveau stratégique : l’utile réalisation de la guérilla en plaine contre les forces aguerries et beaucoup plus motorisées des occupants. Le nombre élevé de participants à la Résistance armée posa tout de suite le problème de leur utilisation et leur placement, soit dans les campements en montagne, soit dans ceux qui étaient en plaine, ou encore dans des petits noyaux opérants en ville. Jusqu'au printemps 1944, des installations organiques se formèrent et purent survivre aux ratissages face à la disproportion des forces, se fiant surtout à la population résidente.

Pendant que les forces alliées remontaient du Sud, les groupes de résistants du Comité de Libération Nationale (C.L.N.) s'opposaient aux repubblichini et aux Allemands par des actions de guérilla. Toute l'Italie du nord, y compris Bologne, était désormais sous la domination des troupes d’Hitler, avec qui entre-temps Mussolini s'était allié. Il Duce proclama à Bologne «La République Sociale Italienne».

Bologne fut bombardée à plusieurs reprises lors de raids aériens. En hiver 1944, la ville fut réduite à la position arrière de la Ligne Gothique (murs défensifs réalisés par les nazis dans l'Apennin de l'Émilie Romagne). L'Émilie fut pendant de nombreux mois une zone de front, elle subit de graves destructions et massacres (comme celui qui eut lieu à Marzabotto où les Allemands massacrèrent 1830 civils), et fut victime de l'horreur des persécutions et des déportations des Juifs.

La ville réagit et résista avec courage aux conditions difficiles imposées par l'occupation allemande. En novembre 1944, les envahisseurs furent chassés à la suite de la glorieuse bataille de Porta Lame. Entre le 24 et le 25 avril 1945, les alliés, de concert avec l'insurrection populaire qui connut alors son plus grand succès, envahirent et conquirent la Plaine du Pô, en la libérant des occupants.